Nous retrouvons Gru et sa nouvelle épouse Lucy alors qu'ils sont mis à la porte de l'Agence Vigilance de Lynx. Nouvellement nommée à la direction, la terrible Valerie De Vinci leur reproche d'avoir fait capoter la capture de la dernière menace en date pour l'humanité : le Super Méchant Balthazar Bratt. Cet ancien enfant star de la télé des années 80 est désormais libre et plus résolu que jamais à prendre sa revanche sur Hollywood. Les Minions quant à eux voient dans ce licenciement l'occasion rêvée pour Gru de reprendre enfin ses activités illicites. Mais devant sa résolution de tracer définitivement un trait sur son passé de Super Méchant, ils démissionnent et partent seuls à l'aventure. Parmi eux, seuls Jerry et Dave qui avaient raté la grève menée par Mel, le nouveau leader improvisé de la rébellion, restent auprès de la famille.
Vivant dans un petit village reculé, un jeune et intrépide yéti découvre une créature étrange qui, pensait-il jusque-là, n'existait que dans les contes : un humain ! Si c'est pour lui l'occasion de connaître la célébrité, et de conquérir la fille de ses rêves, cette nouvelle sème le trouble dans la communauté yéti. Car qui sait les surprises que leur réserve encore le vaste monde ?
Le Chat Potté découvre que sa passion pour l'aventure et son mépris du danger ont fini par lui coûter cher : il a épuisé huit de ses neuf vies, et en a perdu le compte au passage. Afin de retomber sur ses pattes notre héros velu se lance littéralement dans la quête de sa vie. Il s'embarque dans une aventure épique aux confins de la Forêt Sombre afin de dénicher la mythique Etoile à voeu, seule susceptible de lui rendre ses vies perdues. Mais quand il ne vous en reste qu'une, il faut savoir faire profil bas, se montrer prudent et demander de l'aide. C'est ainsi qu'il se tourne vers son ancienne partenaire et meilleure ennemie de toujours : l'ensorcelante Kitty Pattes De Velours. Le Chat Potté et la belle Kitty vont être aidés dans leur quête, à leur corps bien défendant, par Perro, un corniaud errant et galleux à la langue bien pendue et d'une inaltérable bonne humeur.
Alors que les années 70 battent leur plein, Gru, qui grandit en banlieue au milieu des jeans à pattes d'éléphants et des chevelures en fleur, met sur pied un plan machiavélique à souhait pour réussir à intégrer un groupe célèbre de super méchants, connu sous le nom de Vicious 6, dont il est le plus grand fan. Il est secondé dans sa tâche par les Minions, ses petits compagnons aussi turbulents que fidèles.